摘要：强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种以中轴关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，其病理特征表现为脊柱和骶髂关节的炎症性损伤及骨性融合。尽管该病最早于1893年被描述，但其发病机制...
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种以中轴关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，其病理特征表现为脊柱和骶髂关节的炎症性损伤及骨性融合。尽管该病最早于1893年被描述，但其发病机制至今尚未完全阐明。现代研究表明，遗传易感性、免疫系统异常、环境因素等多维度交互作用共同推动了疾病进展，而炎症与骨重塑失衡则是其核心病理特征。
遗传易感性驱动
HLA-B27基因与AS的关联性最早于1973年被发现，约90%-95%的AS患者携带该基因。HLA-B27通过分子模拟机制与微生物抗原（如克雷伯杆菌）发生交叉反应，激活CD8+ T细胞介导的免疫应答。近年研究进一步揭示，HLA-B27蛋白在内质网中易发生错误折叠，触发未折叠蛋白反应（UPR），导致IL-23/IL-17轴异常激活，直接参与炎症级联反应。全基因组关联分析发现，除HLA-B27外，ERAP1、IL-23R、B3GNT2等基因多态性也与AS发病相关。例如，B3GNT2基因通过调控糖胺聚糖代谢通路加剧骶髂关节炎症。
台湾学者在2019年发现，HLA-B27阳性患者的间充质干细胞中TNAP酵素异常激活，导致脊柱骨赘过度形成。这一发现解释了AS患者脊柱骨化的重要分子机制，并为“老药新用”（如左旋咪唑抑制TNAP）提供了理论依据。遗传易感性并非唯一决定因素，环境与表观遗传修饰（如DNA甲基化、miRNA调控）进一步影响基因表达，共同构成AS的遗传基础。
免疫系统异常活化
AS的免疫病理机制涉及先天性与适应性免疫双重紊乱。Th17细胞过度分化是核心环节，其分泌的IL-17A直接促进关节滑膜炎症和骨侵蚀。研究显示，AS患者外周血中IL-17水平显著升高，且与脊柱损伤程度呈正相关。IL-23作为Th17分化的关键因子，通过激活STAT3信号通路维持炎症持续状态，靶向IL-23/IL-17轴的生物制剂（如苏金单抗）已在临床中展现显著疗效。
固有免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞通过模式识别受体（如TLR4）识别微生物抗原，释放TNF-α、IL-6等促炎因子。复旦大学团队发现，AS患者单核细胞中TNFAIP3蛋白表达下降，导致NLRP3炎性小体过度激活，加剧炎症反应。B细胞产生的自身抗体（如抗Ⅱ型胶原抗体）可能通过分子模拟机制攻击关节软骨，但其在AS中的作用仍需进一步验证。
肠道菌群失衡触发
肠道微生物与AS的关联性近年来备受关注。约60%的AS患者存在肠道菌群失调，表现为拟杆菌属丰度降低而变形菌门显著增多。肠道通透性增加导致细菌脂多糖（LPS）易位，通过激活TLR4/NF-κB通路诱导全身炎症。动物实验证实，HLA-B27转基因大鼠在无菌环境中不发病，而肠道菌群定植后迅速出现关节炎，印证了“肠-关节轴”假说。
特定菌株如克雷伯杆菌的Kp21321基因编码的肽链与HLA-B27分子结构高度相似，可通过分子模拟诱发交叉免疫反应。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFA）可通过调节Treg/Th17平衡影响疾病进程。临床数据显示，益生菌干预可降低AS患者CRP水平，提示菌群调控或成为新型治疗策略。
骨代谢失衡加剧
AS的骨损伤呈现“炎症性骨吸收”与“病理性骨形成”双重特征。破骨细胞过度活化导致关节骨侵蚀，而间充质干细胞异常分化为成骨细胞则引发韧带骨化。研究发现，AS患者血清中RANKL/OPG比值升高，促进破骨细胞分化。Wnt/β-catenin通路异常激活通过上调Runx2表达，驱动异位骨赘形成。靶向DKK1（Wnt通路抑制剂）的治疗可显著抑制新骨形成。
线粒体动力学紊乱在骨代谢失衡中亦起关键作用。OPA1基因介导的线粒体融合缺陷导致软骨细胞能量代谢障碍，加速细胞凋亡。动物模型显示，OPA1过表达可改善软骨退变，提示靶向线粒体稳态或为治疗新方向。机械应力通过Hippo信号通路调控YAP/TAZ蛋白磷酸化，影响成骨细胞分化，这为物理疗法的作用机制提供了分子依据。
