摘要：乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范围内导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。随着抗病物的不断革新和治疗策略的优化，慢性乙型肝炎（CHB）的管理已从单纯的病毒抑制转向追求功能性治...
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范围内导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。随着抗病物的不断革新和治疗策略的优化，慢性乙型肝炎（CHB）的管理已从单纯的病毒抑制转向追求功能性治愈和长期预后改善。抗病毒治疗不仅能够有效控制病毒复制，还能显著降低肝脏炎症和纤维化进展，成为当前临床实践的核心手段。如何在复杂病例中实现精准治疗、应对耐药性及个体化需求，仍是医学界面临的重大挑战。
病毒再激活的预防策略
HBV再激活（HBVr）是免疫抑制治疗中的常见并发症，尤其在HBsAg阳性或抗HBc阳性患者中风险显著增加。2025年AGA指南提出分层管理策略，将患者分为高、中、低风险人群，并根据血清学状态和免疫抑制药物类型制定预防方案。例如，使用B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）或高剂量皮质类固醇的高风险患者需在治疗前启动抗病毒预防，并持续至停药后6-12个月。
研究发现，抗病物选择需兼顾疗效与耐药屏障。高耐药屏障药物如恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF/TAF）被推荐为首选。一项纳入18,129例患者的真实世界研究表明，持续低病毒血症（LLV）与肝纤维化进展和HCC风险增加相关，提示抗病毒治疗需追求更严格的病毒抑制目标。联合免疫调节剂（如干扰素）可能通过增强宿主免疫应答进一步降低再激活风险。
治疗策略的优化路径
个体化治疗目标的设定是当前抗病毒治疗的核心。APASL 2025年会上，侯金林教授团队提出基于ALT新阈值（男性23 U/L，女性16 U/L）的治疗决策模型，该阈值较传统标准更敏感，可识别出更多存在显著肝组织损伤但ALT“正常”的患者，从而提前启动抗病毒干预。
在药物选择方面，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）因其更优的肾脏和骨骼安全性逐渐成为一线药物。一项多中心研究显示，TAF治疗48周后，HBeAg阴性患者的病毒抑制率可达94%，且骨密度下降幅度显著低于TDF组。针对耐药问题，联合用药方案（如ETV联合TDF）在耐药突变患者中展现出更高的病毒学应答率，但需权衡长期用药的经济负担。
母婴传播的阻断技术
母婴垂直传播是HBV流行的重要途径。中国“小贝壳”项目通过妊娠晚期抗病毒干预（如替诺福韦）联合新生儿联合免疫（乙肝疫苗+免疫球蛋白），将母婴传播率从基线9%降至0.1%以下。研究证实，病毒载量>200,000 IU/mL的孕妇在妊娠28周启动抗病毒治疗，可显著降低新生儿感染风险。
针对资源有限地区，数字化管理工具和区域协作网络的应用提升了筛查覆盖率。例如，通过移动医疗APP对4万名HBV阳性孕妇进行动态监测，实现治疗依从性从75%提升至92%。HBeAg阳性作为HBV DNA替代指标的策略，在无法进行病毒载量检测的地区显示出实用价值，使更多高危孕妇获得及时干预。
免疫调节的创新探索
免疫治疗正从辅助手段向核心疗法演进。PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（如仑伐替尼）在肝癌治疗中展现出协同效应，其机制涉及促进HBV特异性CD8+ T细胞浸润并抑制调节性T细胞（Treg）活性。临床数据显示，联合治疗组的中位无进展生存期较单药组延长3.2个月。
治疗性疫苗研发取得突破性进展。核心蛋白组装调节剂（CpAMs）通过破坏病毒衣壳组装抑制复制，而siRNA药物可靶向降解病毒mRNA。II期临床试验表明，联合使用siRNA和CpAMs可使30%患者实现HBsAg清除，较传统方案提高4倍。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在动物模型中显示出清除cccDNA的潜力，为根治HBV提供新思路。
功能性治愈的临床实践
功能性治愈定义为HBsAg持续阴性伴HBV DNA检测不到。新型小核酸药物如反义寡核苷酸（ASO）和siRNA通过多靶点作用机制，在II期试验中使15%-20%患者实现HBsAg清除。GSK开发的Bepirovirsen在48周治疗中，联合核苷类似物使9%患者达到功能性治愈，且停药后24周无复发。
cccDNA清除是根治HBV的关键难点。表观遗传调控剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）在体外实验中可沉默cccDNA转录。联合使用衣壳抑制剂和免疫调节剂的“打击-激活”策略，通过诱导潜伏病毒暴露并增强免疫清除，正在进入III期临床试验阶段。
药物研发的前沿进展
下一代核苷类似物在提高疗效的同时减少副作用。TAF通过肝细胞特异性转运蛋白实现靶向递送，肝脏药物浓度较TDF提高5倍，而全身暴露量降低90%。核心蛋白变构调节剂（如RO7049389）可干扰病毒衣壳形成，II期数据显示其联合ETV治疗24周，使45%患者HBV DNA降至20 IU/mL以下。
基因编辑技术为根治HBV带来希望。CRISPR-Cas9系统在动物模型中成功靶向切割cccDNA，使HBsAg水平下降2.5 log10 IU/mL。脱靶效应和递送效率仍是临床转化的重要障碍。
